חֲדָשׁוֹת

בגיליון זה של Clinical Difficulties, Bendu Konneh, BS, ועמיתיו מציגים את המקרה של גבר בן 21 עם היסטוריה של 4 חודשים של בצקת מתקדמת באשך ימין.
גבר בן 21 התלונן על נפיחות מתקדמת של האשך הימני במשך 4 חודשים.אולטרסאונד גילה מסה מוצקה הטרוגנית באשך הימני, חשד לניאופלזמה ממאירה.בדיקה נוספת כללה טומוגרפיה ממוחשבת, שחשפה בלוטת לימפה רטרופריטונאלית באורך 2 ס"מ, לא היו סימנים לגרורות בחזה (איור 1).סמני גידול בסרום הראו רמות מוגברות מעט של אלפא-פטופרוטאין (AFP) ורמות תקינות של לקטט דהידרוגנאז (LDH) וגונדוטרופין כוריוני אנושי (hCG).
המטופל עבר כריתה רדיקלית מפשעתית בצד ימין.הערכה פתולוגית גילתה 1% טרטומות עם מרכיבים ממאירים סומטיים משניים נרחבים של רבדומיוסרקומה עוברית וכונדרוסרקומה.לא נמצאה פלישה לימפה וכלי דם.סמני גידול חוזרים הראו רמות תקינות של AFP, LDH ו-hCG.סריקות CT מעקב במרווחי זמן קצרים אישרו בלוטת לימפה בין-לומינלית של אבי העורקים באורך 2 ס"מ, ללא עדות לגרורות מרוחקות.מטופל זה עבר כריתת לימפה רטרופריטונאלית, שהייתה חיובית ב-1 מתוך 24 בלוטות לימפה עם הרחבה חוץ-נודלית של ממאירות סומטית דומה המורכבת מרבדומיוסרקומה, כונדרוסארקומה וסרקומה של תאי ציר לא מובחנים.אימונוהיסטוכימיה הראתה שתאי הגידול היו חיוביים למיוגנין ודסמין ושליליים עבור SALL4 (איור 2).
גידולי תאי נבט באשכים (TGCTs) אחראים לשכיחות הגבוהה ביותר של סרטן האשכים בגברים צעירים.TGCT הוא גידול מוצק עם תת-סוגים היסטולוגיים מרובים שעשויים לספק מידע לטיפול קליני.1 TGCT מחולק ל-2 קטגוריות: סמינומה ולא סמינומה.Nonseminomas כוללות choriocarcinoma, קרצינומה עוברית, גידול שק חלמון וטראטומה.
טרטומות האשכים מחולקות לצורות לאחר גיל ההתבגרות וקדם גיל ההתבגרות.טרטומות טרום-בגרות אינן ביולוגיות אינדולנטיות ואינן קשורות לנאופלסיה של תאי נבט במקום (GCNIS), אך טרטומות לאחר גיל ההתבגרות קשורות ל-GCNIS והן ממאירות.2 בנוסף, טרטומות לאחר גיל ההתבגרות נוטות לשלוח גרורות לאתרים חוץ-גונדאליים כגון בלוטות לימפה רטרופריטונאליות.לעיתים רחוקות, טרטומות אשכים לאחר גיל ההתבגרות יכולות להתפתח לממאירות סומטיות ומטופלות בדרך כלל בניתוח.
בדוח זה אנו מציגים את האפיון המולקולרי של מקרים נדירים של טרטומה עם מרכיב ממאיר סומטי באשכים ובלוטות הלימפה.היסטורית, TGCT עם גידולים ממאירים סומטיים הגיב בצורה גרועה לקרינה ולכימותרפיה קונבנציונלית מבוססת פלטינה, כך שתשובה א' אינה נכונה.3,4 ניסיונות כימותרפיה המכוונים להיסטולוגיה שעברה טרנספורמציה בטרטומות גרורות היו תוצאות מעורבות, כאשר חלק מהמחקרים הראו תגובה חיובית מתמשכת ואחרים לא הראו תגובה.5-7 יש לציין, Alessia C. Donadio, MD, ועמיתיו הדגימו תגובות בחולי סרטן עם תת-סוג היסטולוגי אחד, בעוד שזיהינו 3 תת-סוגים: rhabdomyosarcoma, chondrosarcoma וסרקומה של תאי ציר לא מובחנים.דרושים מחקרים נוספים כדי להעריך את התגובה לכימותרפיה המכוונת ל-TGCT ולהיסטולוגיה ממאירה סומטית בסביבה של גרורות, במיוחד בחולים עם מספר תתי סוגים היסטולוגיים.לכן, תשובה ב' אינה נכונה.
כדי לחקור את הנוף הגנומי והתעתיק של סרטן זה ולזהות מטרות טיפוליות פוטנציאליות, ביצענו ניתוחי רצף גידול נורמלי (NGS) על דגימות שנאספו מחולים עם גרורות בבלוטות הלימפה לומנלי אבי העורקים, בשילוב עם רצף RNA.ניתוח תעתיק על ידי רצף RNA הראה ש-ERBB3 היה הגן היחיד שבא לידי ביטוי יתר.הגן ERBB3, הממוקם על כרומוזום 12, מקודד ל-HER3, קולטן טירוזין קינאז המבוטא בדרך כלל בממברנה של תאי אפיתל.מוטציות סומטיות ב-ERBB3 דווחו בחלק מהקרצינומות של מערכת העיכול והאורותל.שמונה
הבדיקה מבוססת NGS מורכבת מפאנל יעד (xT פאנל 648) של 648 גנים הקשורים בדרך כלל לסרטן מוצק ודם.פאנל xT 648 לא חשף וריאנטים פתוגניים של קו נבט.עם זאת, וריאנט ה-KRAS missense (p.G12C) באקסון 2 זוהה כמוטציה הסומטית היחידה עם נתח אלל וריאנטי של 59.7%.הגן KRAS הוא אחד משלושה חברים במשפחת האונקוגנים RAS האחראים לתיווך תהליכים תאיים רבים הקשורים לצמיחה והתמיינות באמצעות איתות GTPase.9
למרות שמוטציות KRAS G12C שכיחות ביותר בסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC) וסרטן המעי הגס, מוטציות KRAS דווחו גם ב-TGCT של קודונים שונים.10,11 העובדה ש-KRAS G12C היא המוטציה היחידה שנמצאה בקבוצה זו מעידה על כך שמוטציה זו עשויה להיות הכוח המניע מאחורי תהליך השינוי הממאיר.בנוסף, פרט זה מספק מסלול אפשרי לטיפול ב-TGCTs עמידים לפלטינה כגון טרטומות.לאחרונה, סוטוראסיב (Lumacras) הפך למעכב ה-KRAS G12C הראשון שמכוון לגידולים מוטנטיים של KRAS G12C.בשנת 2021, ה-FDA אישר סוטוראסיב לטיפול בסרטן ריאות תאים לא קטנים.אין ראיות התומכות בשימוש בטיפול ממוקד היסטולוגי תרגום אדג'ובנטי עבור TGCT עם מרכיב ממאיר סומטי.יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את התגובה של היסטולוגיה טרנסציונלית לטיפול ממוקד.לכן, תשובה ג' שגויה.עם זאת, אם מטופלים חווים הישנות דומות של רכיבי גוף, טיפול הצלה עם סוטוראסיב עשוי להיות מוצע עם פוטנציאל חקרני.
במונחים של סמני אימונותרפיה, גידולים יציבים במיקרו-לווין (MSS) הראו עומס מוטציה (TMB) של 3.7 m/MB (אחוזון 50).בהתחשב בכך של-TGCT אין TMB גבוה, אין זה מפתיע שהמקרה הזה נמצא באחוזון ה-50 בהשוואה לגידולים אחרים.12 בהתחשב במצב ה-TMB וה-MSS הנמוך של גידולים, הסבירות לעורר תגובה חיסונית מופחתת;גידולים עשויים שלא להגיב לטיפול במעכבי נקודת ביקורת חיסונית.13,14 לכן, תשובה E אינה נכונה.
סמני גידול בסרום (STMs) הם קריטיים לאבחון של TGCT;הם מספקים מידע לצורך ריבוד וריבוד סיכונים.STMs נפוצים המשמשים כיום לאבחון קליני כוללים AFP, hCG ו-LDH.לרוע המזל, היעילות של שלושת הסמנים הללו מוגבלת בחלק מתתי סוגים של TGCT, כולל טרטומה וסמינומה.15 לאחרונה, מספר מיקרו-RNA (miRNA) הונח כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים עבור תת-סוגים מסוימים של TGCT.הוכח ל-MiR-371a-3p יכולת משופרת לזהות איזופורמים מרובים של TGCT עם ערכי רגישות וסגוליות הנעים בין 80% ל-90% בחלק מהפרסומים.16 למרות שתוצאות אלו מבטיחות, miR-371a-3p אינו מוגבר בדרך כלל במקרים טיפוסיים של טרטומה.מחקר רב-מרכזי על ידי קלאוס-פיטר דיקמן, MD, ועמיתיו הראה כי בקבוצה של 258 גברים, ביטוי miP-371a-3p היה הנמוך ביותר בחולים עם טראטומה טהורה.17 למרות ש-miR-371a-3p מתפקד בצורה גרועה בטרטומות טהורות, אלמנטים של טרנספורמציה ממאירה בתנאים אלה מצביעים על כך שהחקירה אפשרית.ניתוחי MiRNA בוצעו על סרום שנלקח מחולים לפני ואחרי כריתת לימפדנקטומי.מטרת miR-371a-3p וגן הייחוס miR-30b-5p נכללו בניתוח.ביטוי MiP-371a-3p כמת על ידי תגובת שרשרת של פולימראז בשעתוק הפוך.התוצאות הראו כי miP-371a-3p נמצא בכמויות מזעריות בדגימות נסיוב לפני ניתוח ולאחר ניתוח, מה שמצביע על כך שהוא לא שימש כסמן גידול בחולה זה.ספירת המחזור הממוצעת של דגימות לפני הניתוח הייתה 36.56, ו-miP-371a-3p לא זוהה בדגימות לאחר הניתוח.
המטופל לא קיבל טיפול משלים.המטופלים בחרו במעקב פעיל עם הדמיה של החזה, הבטן והאגן כפי שהומלץ ו-STM.לכן, התשובה הנכונה היא D. שנה לאחר הסרת בלוטות הלימפה הרטרופריטונאליות, לא היו סימנים להישנות המחלה.
גילוי נאות: למחבר אין אינטרס פיננסי מהותי או קשר אחר עם יצרן כל מוצר שהוזכר במאמר זה או עם ספק שירות כלשהו.
Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
בן דוקונל, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4, Aditya Bagrodia, MD1.31 Department of Urology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX